Gen tedavisi Tarihçesi, Temel İlkeleri ve Güncel Durum
Gen tedavisi, genel anlamda, bir hastalığı tedavi etmek ya da en azından bir hastanın klinik durumunu iyileştirmek amacıyla genetik materyalin hücrelere transferi olarak tanımlanır.
Gen değişimine dayanan gen tedavi yöntemi; hastalıklara neden olan mutasyonların düzeltilmesi, tedavi amaçlı kullanılan terapötik genlerin genomdaki belirli bölgelere eklenmesi ve hücreye zararlı olacak şekilde işleyen mutasyona uğramış genleri değiştirmek için kullanılmaktadır. Başarılı bir gen terapisi, ilgili transgenleri içeren plazmitlerin hedeflenen hücrelere transfeksiyonu ile gerçekleşmektedir.
Gen tedavisi fikri ilk kez 1970 yılında, retrovirüslerin RNA’ları üzerinde çalışan, Martine Cline tarafından ortaya konmuştur. Rekombinant DNA teknolojisinin gelişmesi ile genlerinin izolasyonu ve manipülasyonu mümkün olmuştur (2-4). Martin Cline, 1980’lerin başında retroviral tabanlı gen transferinin geliştirilmesine önemli katkıda bulunmuş ve genlerin in vitro ve in vivo olarak yüksek verimlilikte transfer edilebileceğini göstermiştir
İlk gen terapisi 1982 yılında Talasemi hastalığı için Martin Cline tarafından gerçekleştirilmiştir. Daha sonra SCID (Ciddi Kombine İmmün Yetmezlik) hastalığında William French Anderson ve Michael Blaese tarafından ADA geni taşıyan retrovirüs vektörü ile yapılan gen terapisi çalışmaları sonucunda iki çocuğun tedavisi gerçekleştirilmektedir (5-7).
Gen tedavisi çalışmalarının çoğu, belli başlı ortak basamaklardan oluşur;
– Hastalığa neden olan genin belirlenmesi,
– Sağlam genin klonlanması,
– Uygun bir vektör seçimi veya gen kümesinin (gen kasetleri) düzenlenmesi,
– Genin hedeflenen hücrelere transferi ve protein ifadesinin sağlanması,
– İşlenmiş hücrenin seçimi ve hastaya nakli (in vitro gen tedavisi durumunda),
– Olası yan etkilerin belirlenmesi.
Gen tedavisi uygulamaları deneyimi yıllar geçtikçe artmaktadır (Şekil 1). Bugüne kadarki gen tedavisi klinik çalışmalarının büyük çoğunluğu kanserlere (%65.0) ve kalıtsal monogenik hastalıklara (%11.1) yöneliktir (Şekil 2). Gen tedavisinin denendiği başlıca hastalıklar Tablo 1’de verilmiştir. Gen tedavisi çalışmaları beş kıtanın tamamında 38 ülkede yapılmaktadır (Şekil 3,4) (8).
Şekil 1: Gen tedavisi klinik uygulamalarının yıllara göre dağılımı (8).
Şekil 2: Gen tedavisini uygulandığı hastalık grupları (8).
Şekil 3: Gen tedavilerin coğrafi dağılımı (8).
Şekil 4: Gen tedavilerin ülkelere göre dağılımı (8).
Tablo 1. Klinik Gen Tedavisi Denenen Başlıca Hastalıklar (8).
Tek Gen Hastalıkları | Maligniteler | ||||||
Adrenolökodistrofi | Jinekolojik: Meme, uterus, | ||||||
α-1 antitripsin eksikliği | serviks | ||||||
Becker musküler distrofisi | Sinir sistemi: Glioblastoma, | ||||||
Βeta-talasemi | leptomeningeal | ||||||
Canavan hastalığı | karsinomatozis, glioma, | ||||||
Kronik granülomatöz hastalık | astrositoma, nöroblastoma, | ||||||
Kistik fibrozis | retinoblastoma | ||||||
Duchenne Musküler | Gastrointestinal: Kolon, | ||||||
Distrofisi | kolorektal, karaciğer | ||||||
Fabry hastalığı | metastazları, post-hepatik, | ||||||
Ailesel hiperkolesterolemi | karaciğer kanseri, pankreas, | ||||||
Ailesel adenomatöz | safra kesesi | ||||||
polipozis | Genitoüriner: Prostat, | ||||||
Fankoni anemisi | böbrek, mesane, ano-genital | ||||||
Galaktozialidozis | neoplazi | ||||||
Gaucher hastalığı | Cilt: Melanom (malign / | ||||||
Gyrate atrofisi | metastatik) | ||||||
Hemofili A ve B | Baş ve boyun: Nazofarenks | ||||||
Hurler sendromu | karsinomu, skuamöz | ||||||
Hunter sendromu | karsinom, özofageal kanser | ||||||
Huntington koresi | Akciğer: Adenokarsinom, | ||||||
Jonksiyonel epidermolizis | küçük hücreli / küçük hücreli | ||||||
bülloza | olmayan, mezotelyoma. | ||||||
Geç infantil nöronal | Hematolojik: Lösemi, | ||||||
lipofusinozis | lenfoma, multipl myelom, | ||||||
Lökosit yapışma eksikliği | sarkom, germ hücre | ||||||
Limb-girdle musküler | tümörleri, Li-Fraumeni | ||||||
distrofisi | sendromu, tiroid neoplazmları | ||||||
Lipoprotein lipaz eksikliği | Nörolojik Hastalıklar |
| |||||
Metakromatik lökodistrofi | Alzheimer hastalığı | ||||||
Mukopolisakkaridoz tip VII | Amyotrofik lateral skleroz | ||||||
Ornitin transkarbamilaz | Karpal tünel sendromu | ||||||
eksikliği | Kübital tünel sendromu | ||||||
Pompe hastalığı | Diyabetik nöropati | ||||||
Pürin nükleozid fosforilaz | Epilepsi | ||||||
eksikliği | Multipl skleroz | ||||||
Resesif distrofik | Myastenia gravis | ||||||
epidermolizis bülloza | Parkinson hastalığı | ||||||
Orak hücre hastalığı | Periferik nöropati | ||||||
Ciddi kombine immün | Ağrı | ||||||
yetmezliği (SCID) | Göz Hastalıkları |
| |||||
Tay-Sachs hastalığı | Yaşa bağlı makula | ||||||
Wiskott-Aldrich sendromu | dejenerasyonu | ||||||
Kardiyovasküler Hastalıklar |
| Diyabetik maküla ödemi | |||||
|
| Glokom | |||||
Kronik böbrek hastalığı | Retinitis pigmentosa | ||||||
anemisi | Yüzeysel nefelyon | ||||||
Anjina pektoris (kararlı, | Koroideremi | ||||||
kararsız, refrakter) | Leber’in konjenital amarozisi | ||||||
Koroner arter darlığı | Enflamatuvar hastalıklar | ||||||
Koroner kalp hastalığı | Artrit (romatizmal, iltihabi, | ||||||
Kritik ekstremite iskemisi | dejeneratif) | ||||||
Kalp yetmezliği | Dejeneratif eklem hastalıkları | ||||||
Aralıklı klodikasyon | Ülseratif kolit | ||||||
Miyokardiyal iskemi | Rektumun inflamatuar | ||||||
Periferik arter hastalığı | hastalığı | ||||||
Pulmoner hipertansiyonu | Diğer Hastalıklar |
| |||||
Venöz ülserleri | Kronik böbrek hastalığı | ||||||
Diyabetin vasküler | Erektil disfonksiyon | ||||||
komplikasyonları | Detrusor aşırı aktivitesi | ||||||
Enfeksiyon Hastalıkları |
| İnflamatuar bağırsak hastalığı | |||||
Adenovirüs enfeksiyonu | Romatoid artrit | ||||||
Sitomegalovirüs (CMV) | Kırıklar | ||||||
enfeksiyonu | Mitokondrial hastalıklar | ||||||
Epstein–Barr virüs | Oral mukozit | ||||||
Hepatit B ve C | Parotis hipofonksiyonu | ||||||
HIV/AIDS |
| ||||||
Grip hastalığı |
| ||||||
Japon ensefaliti |
| ||||||
Malarya |
| ||||||
Tüberküloz |
| ||||||
Kaynaklar:
- Baltimore D. Viral RNA-dependent DNA polymerase: RNA-dependent DNA polymerase in virions of RNA tumour viruses. Nature 1970;226(5252):1209-11.
- Jackson D, Symons R, Berg P. Biochemical method for inserting new genetic information into DNA of Simian Virus 40: Circular SV40 DNA molecules containing lambda phage genes and the galactose operon of Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci USA 1972;69(10):2904-9.
- Lobban P, Kaiser A. Enzymatic end-to end joining of DNA molecules. J Mol Biol 1973;78(3):453-71.
- Cohen S, Chang A, Boyer H, Helling R. Construction of biologically functional bacterial plasmids in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1973;70(11):3240-4.
- Williamson B. Gene therapy. Nature 1982;298(5873):416-8.
- Watson JD. Gene therapy: How ripe the time? Lancet 1981;317(8213):196-7.
- Wolff JA, Lederberg J. An early history of gene transfer and therapy. Hum Gene Ther 1994;5(4):469-80.
- Ginn SL, Alexander IE, Edelstein ML, Abedi MR, Wixon J. Gene therapy clinical trials worldwide to 2012 – an update. J Gene Med 2013;15(2):65-77.